B体育天使综合征概述：Angelman氏症候群（天使综合征）（Angelman syndrome，AS）是一种由于母源15q11-13染色体区域的UBE3A基因表达异常或功能缺陷引发的神经发育障碍性疾病。主要表现为精神发育迟滞或智力低下，语言、运动或平衡发育障碍，快乐行为（如频繁发笑、微笑或兴奋），小头畸形，癫痫等。

　　病因：母源UBE3A基因的表达或功能缺陷导致AS。已明确的分子遗传机制有4种：母源15q11-13缺失、父源15号染色体存在单亲二体（Uniparental disomy， UPD）、母源15q11.2-q13印记缺陷（imprinting defect， ID）和母源UBE3A基因发生致病突变。四种分子机制都导致了母源UBE3A基因的功能丧失。其中母源15q11～13缺失最常见，多数约长5～7 Mb。

　　UBE3A基因编码的泛素蛋白连接酶E3A参与了泛素化途径，对特定蛋白进行降解。在人类胎儿脑组织和额叶皮质中，UBE3A基因主要表现为母源表达，父源因甲基化不表达。正常情况下，神经系统由功能性泛素-蛋白酶体系统进行平衡或维持，当UBE3A失功能时则可能影响该系统，引起患者黑质、纹状体、海马及小脑浦肯野细胞蛋白泛素化异常。另外，泛素-蛋白酶体系统对细胞功能也至关重要，包括信号转导、细胞周期进程、DNA修复和转录调节。然而，该疾病导致泛素化异常的具体病理生理机制尚不完全清楚。

　　流行病学：AS在欧美人群患病率为1/24000～1/12000。我国多为散发报道，尚无相关流行病学调查报告。

　　临床表现：患者在新生儿期常无异常表现。首发症状是6月龄左右出现发育迟滞表现，但典型临床表现多在1岁后出现，临床确定诊断往往需要数年时间。按照临床表现出现频率不同分为：均出现的表现（100％患者）、经常性表现（80％以上患者）、相关性表现（20％～80％患者）3类。

　　正常孕产史和出生头围；无出生缺陷和生化指标异常；颅脑MRI/CT除轻微皮质萎缩、髓鞘发育不良外，多无结构异常；运动里程碑落后而无；6～12个月出现严重发育迟缓；语言障碍显示为无或极少量词汇，重复性语言和非语言交往能力强于表达性语言能力；运动或平衡障碍常表现为共济失调以及四肢震颤；异常的行为特征表现为频繁大笑或微笑、明显的兴奋动作或快乐举止、常伴拍手或多动。

　　头围增长落后，随访至2岁仍表现为小头畸形；3岁前常出现癫痫；异常脑电图：特征性高波幅棘-慢波。

　　枕部扁平；喜吐舌；吸吮或吞咽障碍；婴儿期喂养困难；肌张力低；巨大下颌；牙间隙宽；频繁流涎；过度咀嚼动作；斜视；皮肤色素减退，与家人相比头发和眼睛颜色浅（仅见于缺失型）；下肢腱反射亢进；上举或弯曲上肢，尤其是行走时；步基宽；对热敏感性高；异常睡眠-觉醒周期、睡眠少；迷恋水、纸、塑料；进食相关行为异常；肥胖（多见于年长、非缺失型患者）；脊柱侧凸；便秘。

　　遗传学检查为该病确诊手段。具体包括DNA甲基化分析，这类方法包括甲基化多重连接依赖式探针扩增技术（MS-MLPA）、甲基化PCR（MS-PCR）等；UBE3A基因序列分析；SNP-array芯片分析可以检测15号染色体的微缺失和UPD。

　　AS具有相对特征性的EEG异常，常能在临床症状明显前及基因诊断前提示本病，从而有助于早期诊断。目前比较公认的AS特征性异常EEG包括3种图形：

　　诊断：符合AS临床诊断标准共识和（或）分子遗传学检测结果表明母源UBE3A等位基因存在表达或功能缺陷时，即可给予诊断。

　　AS临床诊断共识标准包括均出现表现（几乎全部患者均出现的表现）、经常性表现（超过80％患者出现的表现）以及相关性表现（少于80％患者出现的表现）。均出现的表现包括发育迟滞、语言障碍、运动或平衡障碍，通常是步态障碍和（或）肢体颤动、行为独特包括频繁大笑/微笑；明显的快乐举止、易兴奋性，往往伴有手颤和运动过度行为等。经常性表现包括头围发育延迟、癫痫发作以及特征性异常脑电图（高波幅棘-慢波等）。相关性表现包括平枕/枕骨凹陷、下颌突出、宽嘴、齿缝稀疏、频繁流口水、过多的嘴部动作、肤色及发色浅淡、运动时屈曲手臂、睡眠障碍等。

　　不同发病机制患者在诊断过程中采取的诊断手段不同。遗传学检测首先选择的是DNA甲基化分析，这类方法包括甲基化多重连接依赖式探针扩增技术（MS-MLPA）、甲基化PCR（MS-PCR）等，可诊断母源15q11.2-q13缺失、父源单亲二体（UPD）或印记缺陷（ID）所致的天使综合征，上述方法可诊断80％左右的患者。如果DNA甲基化分析结果正常，则可以考虑进行UBE3A基因序列分析，该方法可使大约10％的患者得到确诊。另外，仍有约10％患者由于尚未明确的致病机制而无法从分子遗传学确诊，只能依据典型表现做出临床诊断。SNP-array芯片分析可以检测15号染色体的微缺失和UPD，但无法从技术上区别天使综合征和普拉德-威利综合征，需结合临床进行诊断，或采用MS-MLPA方法进行验证。

　　鉴别诊断：AS患者通常存在非特异性精神运动发育迟滞和（或）癫痫，因此鉴别诊断往往具有非特异性。包括脑瘫B体育·(sports)官方网站、非进展性脑病或线粒体脑肌病等，但天使综合征的肢体抖动和不稳定是其与上述疾病的鉴别点。

　　可表现为喜怒无常、癫痫发作、下颌突出、耳垂突出、言语减退、小脑、便秘，有时还可表现为先天性巨结肠。先天性心脏缺损或胼胝体发育不全也可能发生。Mowat-Wilson综合征通常是由ZEB2基因新发突变导致。

　　该病特征是智力障碍、宽嘴和独特的面部特征，以及间歇性过度通气伴呼吸暂停。小头畸形、癫痫发作、共济失调步态和快乐个性等表现与AS有重叠。3岁后患者可有特征性的日间过度换气。该病致病基因为TCF4。

　　该病临床特征包括明显快乐的性格、严重的认知延迟、共济失调、小头畸形和癫痫障碍。患者身材瘦小，10岁后可能无法行走，部分患者可能有小脑和脑干萎缩B体育·(sports)官方网站。尽管两者均存在癫痫发作，但脑电图特点有不同表现：AS有特征性的高波幅棘-慢波（1.5～3Hz）特点，而Christianson综合征具有快（10～14Hz）的背景节律。Christianson综合征是由SLC9A6基因突变引起的。

　　典型表现为出生后早期智力运动发育正常，6～18个月出现认知及运动功能的，语言及社会交往能力下降，头围增长缓慢，丧失已获得的手的精细功能，出现手的刻板动作。出现惊厥、小头畸形和严重言语障碍的女性AS患者需注意与Rett综合征鉴别。Rett综合征的女性患者通常不容易快乐，而患有AS的女性患者则缺乏神经退行性病程和频繁的无目的性的手的动作B体育·(sports)官方网站。在年龄较大女性患者中进行两者的鉴别诊断时存在一定困难，需依靠遗传学检测进行确诊。Rett综合征是由MECP2基因突变引起的X连锁隐性遗传病。

　　以喂养困难和肌张力低下为主要表现的AS患者需注意与普拉德-威利综合征鉴别。此外，其他疾病，如2q23.1微缺失、22q13.3缺失综合征、男性MECP2重复、腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏症、与低甲硫氨酸和高同型半胱氨酸血症相关的亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）缺乏症、先天性糖基化障碍、Kleefstra综合征、HERC2相关的认知障碍、WAC相关的智力障碍等亦需酌情鉴别。

　　治疗：该病迄今尚无特效治疗。主要工作在于诊断后健康管理。目前主要是针对临床表现进行积极地对症及支持治疗，有助于提高AS患儿的生活质量。

　　当新生儿出现喂养困难时，需要采用特殊奶嘴和其他方法管理患儿吮吸能力弱或不协调的情况；使用抗癫痫药物控制癫痫发作，目前暂无推荐药物；对于出现社会破坏性或自我伤害等不良行为的患儿，建议采用行为疗法进行干预；应在适当的时候尽早使用辅助沟通工具，如图片卡或交流板，以改善患儿言语障碍的情况；利用胸腰椎夹克和（或）手术干预来治疗脊柱侧凸症状。

　　有一些基因治疗正在积极开展中，比如利用端粒酶或反义寡核苷酸激活甲基化沉默的父源UBE3A等位基因，以期达到增加父源UBE3A等位基因的表达、补充母源UBE3A等位基因缺陷、最终治疗疾病的目的。

　　英文名：Angelman syndrome 简称：AS 别称：天使人综合征、快乐木偶综合征、安格曼综合征 科室：儿科 症状：发育迟滞、语言障碍、共济失调等；